Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) rappresenta la più comune neoplasia ematopoietica nel cane: nonostante la classificazione morfologica sia relativamente semplice, in quanto caratterizzata da aspetti citologici, istologici e e fenotipici caratteristici e costanti, la prognosi risulta invece più difficilmente prevedibile.

Come recentemente descritto in un nostro post sulla mutazione del gene TP53 (https://www.mylavblog.net/oncologia/404-analisi-mutazionale-del-gene-tp53-nuova-frontiera-nella-gestione-clinica-del-linfoma-diffuso-a-grandi-cellule-b-dlbcl-del-cane.html), questo dipende dalla presenza di alterazioni genetiche che rendono la neoplasia più o meno resistente ai trattamenti terapeutici e più o meno “attaccabile” dal sistema immunitario. Un recente studio a cui hanno partecipato anche alcuni nostri esperti di Mylav, ha cercato di ampliare le conoscenze in questo ambito.

Ve ne facciamo un breve riassunto.

Figura 1. Aspetti citologici, istologici, immuno-istochimici (CD20+) e citofluorimetrici di un caso di DLBCL in un cane.

Uno studio recentemente pubblicato su Veterinary Pathology da colleghi italiani (Licenziato et al., 2023) ha analizzato 48 casi di DLBCL canino, diagnosticati secondo protocollo standard (istologia ed immunoistochimica) e stadiati mediante valutazioni cliniche, citologiche e citofluorimetriche. Tutti i cani dello studio erano sottoposti a protocollo chemioterapico CHOP e immunoterapico (Marconato et al 2019).

Circa 800 geni coinvolti nell’interazione cancro/sistema immunitario sono stati analizzati mediante estrazione dell’RNA e tecnologia NanoString, la quale presenta l’enorme vantaggio di analizzare l’espressione genica da campioni conservati in paraffina.

Come dimostrato in altri studi, la remissione completa è risultata elevata (39/48 casi), ma anche il tasso di recidiva (45/48 casi). La presenza della mutazione TP53 è risultata correlata con la prognosi (progressione della malattia e sopravvivenza).

Nell’analisi dell'RNA, sei geni sono risultati coinvolti nella variabilità prognostica, dimostrando l’importanza dell’interazione tra neoplasia e sistema immunitario anche nel DLBCL del cane, così come nell’uomo (geni codificati come IL2RB, BCL6, TXK, C2, CDKN2B, ITK).

Sulla base del pattern di espressione di questi geni, sono stati individuati due gruppi di cani con DLBCL, uno ad alto rischio ed uno a basso rischio di progressione della malattia e conseguentemente con basso tasso di sopravvivenza. Nei casi del gruppo a basso rischio venivano up-regolati i geni coinvolti nella attivazione dei linfociti T responsabili della risposta immunitaria alla neoplasia (es. linfociti citotossici).

L’interazione tra neoplasia e sistema immunitario è fondamentale nel controllo dell’oncogenesi e della progressione tumorale: nel linfoma DLBCL ad esempio è stato dimostrato come un elevato rapporto tra linfociti residui T-cell CD4/CD8 nei linfonodi neoplastici, sia associato ad una prognosi peggiore (Martini et al 2019).

Tuttavia ad oggi sono poco conosciuti i meccanismi molecolari alla base di questa risposta immunologica variabile. Lo studio pubblicato da Dott. Licenziato e collaboratori dimostra che il pattern di espressione di alcuni geni identifica cani che avranno una scarsa risposta alla terapia rispetto ad altri che invece avranno una prognosi migliore.

La variabile espressione di questi geni, misurata attraverso la quantità di RNA trascritto, conferma come le risposte immunitarie adattive, mediate dalla produzione di varie tipologie di citochine, siano differenti nei cani che rispondono bene o male alle terapie convenzionali associate all’immunoterapia. Questo studio apre la strada per ampliare le future applicazioni cliniche della medicina di precisione alla pratica quotidiana.

Figura 2. Esempi riassuntivi di come la variabile espressione genica possa condurre ad una prognosi differente nel DLBCL del cane.

Bibliografia.

Luca Licenziato , Lucia Minoli, Ugo Ala, Laura Marconato, Antonella Fanelli, Diana Giannuzzi, Raffaella De Maria, Selina Iussich, Giulia Orlando, Francesco Bertoni, Luca Aresu. Predicting outcome in dogs with diffuse large B-cell lymphoma with a novel immune landscape signature. Vet Pathol 2023

Marconato L, Aresu L, Stefanello D, et al. Opportunities and challenges of active immunotherapy in dogs with B-cell lymphoma: a 5-year experience in two veterinary oncology centers. J Immunother Cancer. 2019;7:146.

Martini V, Aresu L, Riondato F, et al. Prognostic role of non-neoplastic lymphocytes in lymph node aspirates from dogs with diffuse large B-cell lymphoma treated with chemo-immunotherapy. Res Vet Sci. 2019;125:130–135.

Luca Aresu, Med. Vet., PhD, Università degli studi di Torino

Walter Bertazzolo, Med. Vet. EBVS European Specialist in Veterinary Clinical Pathology (Dipl. ECVCP); Direttore Scientifico di MYLAV