Perché gli oncologi richiedono ormai ruotinariamente la biopsia linfonodale in un caso di sospetto linfoma? La sola citologia non è sufficiente per una diagnosi definitiva di neoplasia? Cosa può aggiungere di più un istologico? Cerchiamo di fare un po' di chiarezza in questo post.

Quando ci si approccia ad un paziente con linfadenomegalia generalizzata e con sospetta neoplasia linfo-proliferativa, oltre agli esami di base (ematobiochimica, elettroforesi, esame urine ed eventuali sierologie in caso di sospette malattie infettive) è assolutamente necessario ricorrere ad una citologia per agoaspirazione dei linfonodi colpiti. In una buona percentuale di casi (soprattutto nei cani, in cui predominano i linfomi B diffusi e a grandi cellule), l’esame citologico è sufficiente per emettere una diagnosi di linfoma o comunque di neoplasia ematopoietica. Se questo approccio era considerato sufficiente negli anni ‘80 e ’90 per instaurare una terapia, con il crescere delle conoscenze, ci si è resi conto che molte altre informazioni sono necessarie per definire meglio quale neoplasia ematopoietica stiamo affrontando e quindi quale possa essere la terapia migliore, oltre che poter emettere una prognosi. In questo contesto la fenotipizzazione e la stadiazione clinica completa assumono un ruolo fondamentale. Ma perché allora molti oncologi suggeriscono comunque di effettuare una biopsia linfonodale escissionale per definire ancora meglio la patologia neoplastica? I motivi sono molteplici e cercheremo di riassumerli con una serie di esempi di seguito.

Bisogna innanzitutto sottolineare che quando si esegue una biopsia linfonodale, è molto importante evitare biopsie tru-cut o incisionali/cuneiformi, in quanto in caso di una proliferazione neoplastica non diffusa (es. un linfoma follicolare o della zona T), c’è il rischio che il patologo abbia grosse difficoltà ad interpretare il quadro ed a distinguere una patologia reattiva da una neoplastica. In secondo luogo, in caso di una forma diffusa che interessi un po’ tutti i linfonodi esplorabili, è consigliabile asportare sicuramente un linfonodo più accessibile (es. un popliteo) ed evitare possibilmente i mandibolari (a meno che siano gli unici coinvolti), più facilmente affetti da forme di grave iperplasia (per la vicinanza con il cavo orale), che possono mettere in difficoltà il patologo in un diagnostico differenziale tra neoplasia e forma reattiva.

Figura 1. Immagine intra-operatorio di linfadenectomia mandibolare, per gentile concessione del Prof. Paolo Buracco, EBVS European Specialist in Veterinary Surgery (Dipl. ECVS).

Vediamo alcuni scenari in cui la biopsia escissionale di un linfonodo può rivelarsi risolutiva o comunque molto utile:

Scenario 1 – Un linfoma B a grandi cellule in cui il tessuto linfonodale normale non è ancora stato completamente sostituito dalla popolazione neoplastica. In questo caso la citologia può avere difficoltà nel distinguere una grave iperplasia follicolare da una neoplasia. Basta una semplice variazione nel posizionamento dell’ago, che potremmo campionare un eccesso di cellule voluminose o di più piccole.  In casi dubbi è pertanto sempre raccomandabile una conferma con istologia. Quest’ultima ha la possibilità di valutare l’architettura globale del linfonodo che, se sovvertita, è indicativa di una neoplasia.

Scenario 2 – Un linfoma T-zone (“small clear”, “hand-mirror” o come preferite chiamarlo in citologia…) VS una iperplasia della paracorticale. Ci sono casi di iperplasia della zona T/paracorticale che citologicamente possono facilmente mimare un linfoma indolente di questo tipo. L’istologia vi può dare una risposta certa nella maggior parte dei casi.

Scenario 3 – Un linfoma follicolare: questi rari linfomi sono praticamente impossibili da diagnosticare in citologia: vedreste un quadro misto, sovrapponibile a quello di una iperplasia follicolare. Per cui se la citologia vi emette una diagnosi di forma reattiva ma la linfadenomegalia persiste o peggiora, l’istologico è sicuramente la scelta da fare.

Scenario 4 – I linfomi del gatto…il terrore dei citologi: molti linfomi felini sono veramente difficili da diagnosticare con certezza mediante citologia. Ad esempio il così detto “Hodgkin-like” (che poi sarebbe un linfoma B a grandi cellule con un infiltrato misto di linfociti T, istiociti e granulociti), può venir sospettato da un occhio citologico esperto, ma deve essere confermato dalla biopsia istologica.

Scenario 5 – I linfomi della zona marginale (così detti “macro-nucleolated medium sized cells” in citologia): anche questi possono facilmente essere confusi con una iperplasia della stessa zona marginale in citologia. Senza un istologico di conferma non si possono diagnosticare con facilità. Inoltre la fenotipizzazione con citofluorimetria da sola, in questi casi vi direbbe che si tratta di un linfoma B: ma questo non è un linfoma B ad alto grado, come il classico DLBCL (Diffuse Large B Cell Lymphoma) del cane, bensì una neoplasia indolente. Senza l’istologia di conferma definitiva, potremmo fare degli errori di gestione non solo da un punto di vista terapeutico, ma anche di inquadramento prognostico. Ad esempio, mentre per il linfoma DLBCL un’infiltrazione del midollo >3% si accompagna ad una prognosi sfavorevole, per il linfoma della zona marginale, tale cut-off è posto al 20%. Senza diagnosi istopatologica e alla percentuale di infiltrazione midollare citometrica, è impossibile dare informazioni prognostiche al proprietario.

Figura 2. Esempio di aspetto istologico ed immuno-istochimico (a destra, mediante colorazione anti-CD20) di linfoma B a grandi cellule (DLBCL) del cane. Per gentile concessione di Silvia Benali, EBVS European Specialist in Veterinary Pathology (DiplECVP).

In conclusione, sebbene i protocolli terapeutici personalizzati siano ancora nella loro fase embrionale, il comportamento biologico dei diversi istotipi inizia ad essere svelato. In linea con l’oncologia umana, assisteremo presto a protocolli terapeutici personalizzati, che non terranno conto soltanto dello stadio clinico e del fenotipo, ma anche dell’istotipo e verosimilmente delle caratteristiche molecolari dei diversi linfomi.

Laura Marconato, EBVS European Specialist in Veterinary Small Animal Oncology (Dipl. ECVIM-Oncology).

Walter Bertazzolo, EBVS European Specialist in Veterinary Clinical Pathology (Dipl. ECVCP); Direttore Scientifico di MYLAV.