Numerosi farmaci possono influire sui risultati dei test endocrini per la funzione tiroidea.

In questo nuovo blog, Stefania Golinelli, Esperta Mylav in Medicina Interna ed Endocrinologia, ci aggiorna sull'argomento.

L'ipotiroidismo è causato da una ridotta produzione di ormoni tiroidei ed è l'endocrinopatia più comune nei cani, con una prevalenza stimata tra lo 0,07% e lo 0,23% e un'incidenza annuale dello 0,04%.

Queste percentuali sono indicative, poiché molti fattori possono influenzare prevalenza e incidenza in una specifica popolazione (ad es., distribuzione geografica, predisposizione di razza, centro di riferimento, popolazione generale). Inoltre, è probabile che l'ipotiroidismo sia sovra-diagnosticato a causa delle difficoltà nel raggiungere una diagnosi definitiva.

Sono disponibili vari test per la diagnosi di ipotiroidismo, tra cui la misurazione degli ormoni basali, test endocrini dinamici e diagnostica per immagini.

Nessuno di questi test ha un'accuratezza diagnostica del 100%, il che sottolinea la necessità di testare solo animali che presentano segni clinici e alterazioni clinico-patologiche compatibili.

Numerose patologie e farmaci possono influenzare i risultati dei test di funzionalità tiroidea; è essenziale considerare tali effetti prima di interpretare i risultati e, possibilmente, prima ancora di decidere se testare certi pazienti.

La concentrazione di tiroxina totale (TT4) o libera (fT4) – o entrambe – al di sotto dei range di riferimento, insieme a un livello dell'ormone tireostimolante o tireotropina (TSH) al di sopra dei limiti normali, è indicativa di ipotiroidismo.

Tuttavia, come già accennato, nessun singolo test di funzionalità tiroidea è completamente affidabile, e circa il 25% dei cani con ipotiroidismo primario presenta una concentrazione normale di TSH. Età, stato riproduttivo, razza, condizione corporea, esercizio, patologie non tiroidee e farmaci possono influenzare i test di funzionalità tiroidea.

Per comprendere meglio l’influenza che i farmaci possano avere sulla funzionalità tiroidea è fondamentale comprendere l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT), un sistema di feedback che coinvolge tre organi principali: l'ipotalamo, l'ipofisi anteriore e la tiroide. L'ipotalamo produce l'ormone di rilascio della tireotropina (TRH), che stimola la secrezione di TSH dall'ipofisi (Figura 1).

Figura 1 Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT) e sua regolazione. Il rilascio di TRH dall'ipotalamo stimola la secrezione di TSH dalla ghiandola pituitaria anteriore. Una volta rilasciato, il TSH stimola la sintesi e la secrezione di T4 e T3 dalle cellule follicolari della ghiandola tiroidea nella circolazione sistemica. La secrezione di TRH e TSH è regolata da un sistema di feedback negativo diretto, in cui T4 e T3 circolanti fungono da principali inibitori (linee rosse con un segno meno)

Una volta rilasciato in circolo, il TSH agisce sulla tiroide, promuovendo la sintesi e la secrezione di tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), gli ormoni tiroidei principali. Questi ormoni, in particolare il T3, regolano numerosi processi metabolici e influenzano lo sviluppo e il funzionamento di vari tessuti, inclusi il sistema nervoso e il cuore.

L'HPT è un sistema a feedback negativo, in cui elevati livelli di T4 e T3 nel sangue inibiscono la produzione di TRH e TSH, mantenendo così gli ormoni tiroidei entro un intervallo fisiologico. Oltre al feedback negativo, altri fattori possono influenzare il rilascio di TRH e TSH, tra cui ormoni legati alla nutrizione e al metabolismo (come leptina e catecolamine) e neurotrasmettitori.

Gli ormoni tiroidei, principalmente sotto forma di T4, vengono prodotti e immagazzinati nei follicoli tiroidei. La sintesi richiede iodio, assorbito a livello intestinale e concentrato nelle cellule tiroidee. L'enzima perossidasi tiroidea catalizza l'ossidazione dello iodio, necessario per la produzione di T4 e T3. Una volta sintetizzati, gli ormoni sono conservati nel colloide dei follicoli sotto forma di tireoglobulina, una proteina che funge da riserva.

Nel sangue, T4 e T3 sono legati a proteine plasmatiche, come globulina legante la tiroxina e albumina. Solo una piccola percentuale di questi ormoni circola in forma libera e biologicamente attiva, essenziale per l'azione a livello dei tessuti. Gli ormoni sono convertiti perifericamente: il T4, considerato un pro-ormone, viene trasformato in T3, la forma attiva, grazie agli enzimi deiodinasi presenti in vari tessuti.

Infine, i meccanismi di inattivazione degli ormoni tiroidei comprendono glucuronidazione e solfatazione epatica, seguiti dall’escrezione attraverso bile e urine.

I farmaci possono influenzare la concentrazione di ormoni tiroidei in vario modo. Possono avere un effetto sulla sintesi, secrezione, distribuzione e metabolismo. La somministrazione della maggior parte dei farmaci risulta in un minimo cambiamento nella funzionalità tiroidea, mentre altri possono indurre un vero e proprio ipotiroidismo.

Una review del 2022 pubblicata sul Journal of Veterinary Internal Medicine ha voluto analizzare l'effetto di diversi farmaci sui test di funzionalità tiroidea nei cani.

Infatti, nonostante gli effetti di alcuni farmaci sui test di funzionalità tiroidea nei cani siano ben documentati, l'introduzione di nuovi farmaci e ulteriori ricerche su farmaci più datati hanno portato a nuove scoperte rilevanti per la pratica clinica.

Comprendere l'impatto che vari farmaci hanno sui test di funzionalità tiroidea permette di raggiungere due obiettivi clinici applicabili: (1) prevenire una diagnosi errata di ipotiroidismo e la conseguente prescrizione inutile di trattamento ormonale tiroideo e (2) stabilire quando è possibile eseguire test ormonali tiroidei accurati dopo l'interruzione del farmaco.

L’obiettivo di questa review è quindi stato quello di fornire un aggiornamento sugli effetti dei farmaci che alterano i test di funzionalità tiroidea nei cani, inclusi quelli presenti nella precedente revisione e quelli studiati nei successivi 20 anni.

Glucocorticoidi

I glucocorticoidi, somministrati sia per via sistemica che topica, riducono i livelli di TT4 e fT4 attraverso la soppressione dell'asse HPT e l'inibizione della conversione periferica di T4 in T3. Studi su cani trattati con prednisone hanno dimostrato una riduzione dei livelli di T3 e T4, più marcata a dosaggi immunosoppressivi. A differenza dell’uomo non sembra che il trattamento con glucocorticoidi abbassi le concentrazioni di TSH. È raccomandato attendere una settimana dalla sospensione del trattamento con glucocorticoidi prima di eseguire test tiroidei.

Fenobarbitale

Il fenobarbitale, utilizzato per il trattamento dell'epilessia, accelera la clearance epatica degli ormoni tiroidei, portando a una riduzione di TT4 e fT4 nel siero. Studi su cani trattati a lungo termine (> 1 mese) mostrano che fino dal 15% al 75% dei soggetti ha TT4 sotto il range di riferimento. Il TSH può risultare nella norma o in alcuni casi aumentato ma sempre preceduto da un abbassamento di TT4 e fT4. La sospensione del fenobarbitale per almeno sei settimane è necessaria prima di valutare accuratamente la funzione tiroidea.

Sulfamidici

I sulfamidici inibiscono la perossidasi tiroidea, enzima essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei, inducendo segni clinici e di laboratorio che simulano l'ipotiroidismo. Gli effetti sono più pronunciati a dosaggi elevati e con trattamenti prolungati, con riduzione significativa di TT4 e fT4 e aumento di TSH. La sospensione dei sulfamidici per quattro settimane è raccomandata per evitare diagnosi errate.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS possono ridurre temporaneamente i livelli di T4 e T3 totali. Tuttavia, il loro effetto sui livelli di fT4 è meno marcato e si risolve rapidamente alla sospensione del farmaco. Tra i FANS, quella maggiormente studiata è l'aspirina richiede un periodo di washout di almeno due settimane per una valutazione accurata dei test tiroidei.

Anche carprofen e etodolac sembrano esercitare un’influenza sulla funzionalità tiroidea con risultati contrastanti a seconda degli studi.

Altri farmaci: 

• Zonisamide e clomipramina, ad oggi non sono presenti studi che confermino l’influenza di questi farmaci sulla funzionalità tiroidea. E’ comunque consigliata cautela nella valutazione della funzione tiroidea in pazienti che assumono questi farmaci.
• Imepitoina e bromuro di potassio non sembrano alterare la funzionalità tiroidea. 
• Anestetici inalatori possono ridurre transitoriamente i livelli di TT4 fino a 14 giorni dopo la somministrazione, influenzando così la valutazione postoperatoria.
• Propranololo sembra non alterare la funzionalità tiroidea.
• Toceranib, inibitore della tirosina chinasi, ha effetti simili, richiedendo una sospensione di almeno due settimane per evitare diagnosi di ipotiroidismo non corrette.
• Trilostano in un unico studio su cani con ipercortisolismo trattati con trilostano, si è osservata una riduzione del fT4 e un aumento del TSH, con TT4 invariato. Più del 50% dei cani manteneva valori di fT4 e TSH entro i limiti normali, ma la riduzione di fT4 potrebbe spiegare l'aumento di TSH per perdita del feedback negativo. Non è chiaro se questi effetti siano dovuti al trilostano o alla riduzione di cortisolo causata dal farmaco.
• Amiodarone, nei cani, gli studi hanno evidenziato effetti variabili su TT4 e TSH. Non ci sono casi riportati di disfunzioni tiroidee da amiodarone nei cani, ma è consigliabile monitorare periodicamente la funzionalità tiroidea per possibili effetti negativi sul cuore.

La tabella 1 riassume gli effetti dei vari farmaci sui test di funzionalità tiroidea.

In conclusione, la comprensione degli effetti di questi farmaci è fondamentale per evitare diagnosi errate di ipotiroidismo e trattamenti non necessari. È raccomandata la sospensione del farmaco per un periodo appropriato, variabile in base alla sostanza utilizzata, prima di eseguire i test tiroidei.

Una gestione attenta dei farmaci e della tempistica dei test è essenziale per una valutazione accurata della funzione tiroidea nel cane.

Fonte bibliografica: Bolton TA, Panciera DL. Influence of medications on thyroid function in dogs: An update. J Vet Intern Med. 2023;37(5):1626‐1640. doi:10.1111/jvim.16823.

Stefania Golinelli, Med. Vet., Esperto Mylav in Medicina Interna ed Endocrinologia