L'ipoadrenocorticismo è una malattia rara nel cane (ancora più rara nel gatto) caratterizzata da una produzione insufficiente di mineralcorticoidi e/o glucocorticoidi dalla zona corticale delle ghiandole surrenali.

L'ipoadrenocorticismo può essere classificato in una forma primaria, causata dalla distruzione di entrambe le ghiandole surrenali, e in una forma secondaria (molto più rara), causata dalla ridotta secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) da parte dell'ipofisi. L'ipoadrenocorticismo primario "classico", o morbo di Addison, è la forma più comune (circa il 95% dei casi) ed è causato dalla distruzione immunomediata dei tre strati della corticale delle ghiandole surrenali.

La maggior parte dei casi di ipoadrenocorticismo primario è caratterizzata da una secrezione insufficiente sia di glucocorticoidi che di mineralcorticoidi, con conseguente ipocortisolemia e alterazioni elettrolitiche (iponatremia e iperkaliemia).

Tuttavia, fino al 30% dei cani con ipoadrenocorticismo primario può presentare livelli normali di elettroliti al momento della diagnosi.

Questa forma della malattia è definita come ipoadrenocorticismo eunatriemico, eukaliemico (eunatremic, eukalemic hypoadrenocorticism, EEH), anche definito come ipoadrenocorticismo "atipico" o "senza inversione elettrolitica".

L'ipoadrenocorticismo eunatriemico, eukaliemico può passare inosservato per molto tempo a causa di segni clinici aspecifici (disoressia, abbattimento, vomito, diarrea) e dell'assenza delle classiche alterazioni elettrolitiche.

Inoltre, l'EEH potrebbe essere confuso con altre malattie, come l'enteropatia infiammatoria cronica.

La misurazione della concentrazione sierica di cortisolo basale, utilizzando un valore di soglia di ≥2 μg/dL, è comunemente utilizzata come test di screening per escludere l'ipoadrenocorticismo. Una concentrazione sierica di cortisolo basale <2 μg/dL ha un'eccellente sensibilità per l'ipoadrenocorticismo.

Tuttavia, a causa della scarsa specificità del test, fino al 33% dei cani con altre malattie, soprattutto quelli con sintomi gastroenterici cronici, può presentare un cortisolo basale <2 μg/dL. Per questo motivo, sono stati proposti dei test di screening alternativi come il rapporto cortisolo-creatinina urinari (UCCR) e il rapporto cortisolo-ACTH.

Il test di stimolazione con ACTH (ACTHst) rimane attualmente il gold standard per confermare la diagnosi di ipoadrenocorticismo. Tuttavia, l’ACTHst potrebbe fornire risultati falsi positivi nei cani trattati in precedenza con glucocorticoidi (previous glucocorticoid administration, PGA).

Poiché questi farmaci sono comunemente utilizzati nei cani con sintomi gastroenterici cronici, è importante escludere che il cane non abbia assunto glucocorticoidi prima di confermare la diagnosi di EEH. La misurazione dell’ACTH endogeno (eACTH) potrebbe rivelarsi un test utile per discriminare i cani trattati in precedenza con glucocorticoidi dai cani con EEH.

Infatti, nei cani con EEH, l’eACTH risulta solitamente elevato a meno che non si tratti di una forma di ipoadrenocorticismo secondario. Tuttavia, quest’ultima condizione è rara e ha probabilmente scarsa rilevanza clinica. Pertanto, per confermare la diagnosi di EEH, è opportuno considerare l'anamnesi, il risultato dell'ACTHst e allo stesso tempo dimostrare che l'eACTH sia elevato.

Un recente studio pubblicato sul Journal of Veterinary Internal Medicine ha valutato la prevalenza dell'EEH nei cani con sintomi gastroenterici cronici. Lo stesso studio ha inoltre identificato alcune variabili cliniche e clinico-patologiche che potrebbero aiutare a differenziare i cani con EEH da quelli con sintomi gastroenterici cronici e dai cani trattati in precedenza con glucocorticoidi.

In questo studio prospettico sono stati inclusi cani di proprietà con segni clinici cronici (durata >3 settimane) come vomito, diarrea, disoressia, abbattimento, letargia.

La presenza di almeno un sintomo tra diarrea e vomito era un criterio indispensabile per l’inclusione. I casi sono stati inclusi presso due ospedali veterinari di referenza in un arco di tempo di circa 2 anni (2019-2021).

La diagnosi di ipoadrenocorticismo eunatriemico, eukaliemico (EEH) doveva soddisfare i seguenti criteri:

a) concentrazione sierica di cortisolo post-ACTH <2 μg/dL;

b) concentrazione plasmatica di eACTH elevata (>58 pg/mL) o non rilevabile (<5 pg/mL);

c) assenza di alterazioni elettrolitiche.

Alla luce della bassa prevalenza di EEH, i dati dei cani con diagnosi di EEH sono stati collezionati anche in modo retrospettivo presso un singolo centro di referenza tra il 2009 e il 2021.

I cani inclusi sono stati divisi in due gruppi:

1) cani che non avevano ricevuto glucocorticoidi nei 90 giorni precedenti all’inclusione (non-PGA) e

2) cani che avevano ricevuto glucocorticoidi negli ultimi 90 giorni (PGA).

Tutti i cani sono stati sottoposti ad un protocollo diagnostico comprensivo di esami ematochimici, esame delle urine, misurazione di folati, cobalamina e cortisolo basale.

I cani con cortisolo basale <2 μg/dL sono stati sottoposti a test di stimolazione con ACTH e misurazione dell’eACTH.

Nei cani che avevano ricevuto glucocorticoidi (PGA) con un cortisolo post-ACTH <3 μg/dL, il test di stimolazione con ACTH e la misurazione dell’ACTH endogeno sono stati ripetuti fino ad ottenere un cortisolo post-ACTH >3 μg/dL.

Sono stati inclusi nello studio 112 cani, tra cui 101 non-PGA e 11 PGA.

La diagnosi di EEH è stata ottenuta in un solo cane per una prevalenza complessiva dell’0.9% (Intervallo di confidenza 95%, 0,1%-4,8%). In aggiunta, sono stati collezionati retrospettivamente i dati di 19 cani con EEH (per un totale di 20 cani con EEH).

Sulla base della concentrazione plasmatica di eACTH, i cani con EEH sono stati classificati come ipoadrenocorticismo primario (12/17) e ipoadrenocorticismo secondario (5/17). In 3 cani non era disponibile la misurazione dell’ACTH endogeno. Nei cani trattati in precedenza con glucocorticoidi (PGA), il prednisolone era il farmaco più comunemente utilizzato (8/11) ad una dose mediana di 0,5 mg/kg (range, 0,14-0,9). Invece la durata mediana del trattamento era 60 giorni (range, 2-300) e la durata mediana dalla sospensione del farmaco era 25 giorni (range, 6-63). I segni clinici dei cani inclusi nello studio sono riportati in Tabella 1.

Il rilievo di poliuria/polidipsia era più comune (P<0,05) nei cani trattati in precedenza con glucocorticoidi (PGA) rispetto agli altri due gruppi. Invece, sintomi come disoressia, letargia e disoressia erano più frequenti (P<0,05) nei cani con EEH rispetto al gruppo non-PAG.

Per quanto riguarda le variabili clinico-patologiche, un rilievo interessante dello studio è stato il riscontro di una concentrazione sierica di aptoglobina significativamente più alta (P = 0,002) e un rapporto tra proteina C-reattiva e aptoglobina significativamente più basso (P = 0,01) nei cani PGA rispetto ai cani non-PGA.

L'aptoglobina è una proteina di fase acuta particolarmente sensibile ai glucocorticoidi e la sua concentrazione aumenta sia dopo il trattamento con glucocorticoidi esogeni sia durante l’ipercortisolismo spontaneo (sindrome di Cushing). Tuttavia, essendo l'aptoglobina una proteina di fase acuta positiva, la sua concentrazione sierica potrebbe aumentare anche in corso di enteropatia infiammatoria cronica. In questo contesto, la misurazione del rapporto tra proteina C-reattiva e aptoglobina potrebbe essere utile per differenziare i cani PGA da quelli non-PGA, poiché il trattamento con glucocorticoidi sembra attenuare l’aumento sierico della proteina C-reattiva nei cani con malattie infiammatorie.

Il rilievo di una concentrazione elevata di aptoglobina e un basso rapporto tra proteina C-reattiva e aptoglobina in un cane con sintomi gastroenterici cronici dovrebbe indurre il clinico a sospettare la possibilità di un precedente trattamento con glucocorticoidi.

Alla luce di questi risultati, la misurazione delle proteine di fase acuta, in particolare aptoglobina e proteina C-reattiva, dovrebbe essere considerata parte integrante del protocollo diagnostico nei cani in cui si sospetta un precedente trattamento con glucocorticoidi.

Nel 47,5% (48/101) dei cani con sintomi gastroenterici cronici non trattati in precedenza con glucocorticoidi (non-PGA, Figura 1) è stata rilevata una concentrazione sierica di cortisolo basale <2 μg/dL.

Questi risultati sono concordi con altri studi recenti e mettono in evidenza la scarsa specificità del cortisolo basale come test di screening per l’ipoadrenocorticismo nei cani con sintomi gastroenterici cronici.

Figura 1: Concentrazione di cortisolo basale nei cani con sintomi gastroenterici cronici non trattati con glucocorticoidi (non-PGA). La linea tratteggiata rappresenta il cut-off di 2 μg/dL. Il cerchio in giallo rappresenta l’unico cane con la diagnosi di ipoadrenocorticismo eunatriemico, eukaliemico.

La concentrazione sierica di cortisolo basale è risultata <2 μg/dL in tutti i cani trattati in precedenza con glucocorticoidi (PGA) ed era significativamente più bassa (P=0,008) rispetto ai cani non-PGA.

Nella Figura 2 sono riportati i risultati del test di stimolazione con ACTH nei cani trattati in precedenza con glucocorticoidi. Nella figura si può notare come in due cani (evidenziati in rosso) il test di stimolazione con ACTH abbia fornito un risultato falso positivo (cortisolo post-ACTH <3 μg/dL).

Uno di questi cani era stato trattato in precedenza con prednisolone alla dose di 0,9 mg/kg per soli 4 giorni. Questi risultati sottolineano l’importanza di escludere con assoluta certezza la precedente assunzione di glucocorticoidi prima di confermare la diagnosi di ipoadrenocorticismo.

Figura 2: Concentrazione sierica di cortisolo pre- e post-ACTH nei cani trattati in precedenza con glucocorticoidi (PGA). 

I cani con ipoadrenocorticismo eunatriemico, eukaliemico (EEH) avevano una concentrazione di cortisolo basale e cortisolo post-ACTH significativamente più bassa (P<0,0001) e una concentrazione plasmatica di eACTH significativamente più alta (P=0,03, Figura 3) rispetto ai cani non-PGA. Inoltre, il rapporto cortisolo-ACTH era significativamente più basso nei cani con EEH rispetto agli altri due gruppi (P<0,05).

Figura 3: Concentrazione plasmatica di ACTH endogeno nei cani con sintomi gastroenterici non trattati con glucocorticoidi (non-PGA), nei cani trattati in precedenza con glucocorticoidi (PGA) e nei cani con ipoadrenocorticismo eunatriemico, eukaliemico (EEH). I cerchi con il contorno in giallo rappresentano i cani con ipoadrenocorticismo secondario e concentrazione di ACTH non rilevabile (<5 pg/mL).

In conclusione, in questo studio la prevalenza di ipoadrenocorticismo eunatremico, eukaliemico nei cani con sintomi gastroenterici cronici è risultata più bassa rispetto a quanto riportato in precedenza. Inoltre, dal momento che lo studio è stato condotto presso dei centri di referenza, la prevalenza di EEH (0.9%) potrebbe essere sovrastimata rispetto alla reale prevalenza nella pratica ambulatoriale.

I risultati di questo studio hanno mostrato che i cani trattati in precedenza con glucocorticoidi, anche se somministrati per pochi giorni, potrebbe mostrare dei risultati falsi positivi al test di stimolazione con ACTH.

In questo contesto, le variabili cliniche e clinico-patologiche identificate nel presente studio potrebbero supportare la decisione del clinico, soprattutto nei cani con anamnesi incerta riguardo la pregressa somministrazione di glucocorticoidi.

Infine, dato che i cani con ipoadrenocorticismo richiedono un trattamento a vita, è importante misurare l’ACTH endogeno e ripetere la stimolazione con ACTH nei casi con dubbia somministrazione di glucocorticoidi in modo da ottenere una diagnosi certa.

Bibliografia:

Tardo AM, Del Baldo F, Leal RO, et al. Prevalence of eunatremic, eukalemic hypoadrenocorticism in dogs with signs of chronic gastrointestinal disease and risk of misdiagnosis after previous glucocorticoid administration. J Vet Intern Med. 2023 Dec 6. doi: 10.1111/jvim.16921.

Antonio Maria Tardo, Med. Vet.; Esperto in Medicina Interna di MYLAV