I tumori melanocitici sono molto comuni nel cane. Sono più frequenti a livello orale (dalla mucosa o dalla giunzione mucocutanea di labbra e guancia) e cutaneo (in aree con pelo, letto ungueale e polpastrello); più raramente, sono rilevabili a livello di seno paranale, altre giunzioni mucocutanee (perianale e, potenzialmente, anche prepuziale o vulvare), tartufo e cavità endonasali; a livello dell’occhio, il melanoma è rilevabile nel cane a livello epibulbare, uveale e congiuntivale. Occasionalmente, possono originare anche in altre sedi.

Fig. 1 - Melanoma orale

Specifiche e definizioni utili

Diagnosi

• Citologia e/o istologia: diagnosi più complessa per le neoplasie melanocitarie non pigmentate (amelanotiche). 
• Biopsia incisionale (con bisturi o punch): procedura più sicura per ottenere la diagnosi. 
• A livello orale dovrebbe coinvolgere anche un’area epiteliale apparentemente intatta prossima alla parte ulcerata per rilevare all’esame istologico l’eventuale attività giunzionale.
• Mai opportuna la biopsia escissionale marginale in assenza di diagnosi certa; se eseguita, è opportuno procedere con un’escissione en bloc, eseguendo cioè la rimozione della lesione insieme a un adeguato margine di tessuto macroscopicamente sano intorno al tumore. 
• Caratteristiche citologiche e istologiche:
  • differenziazione con i carcinomi (in assenza di attività giunzionale): valutazione immunoistochimica con pancitocheratina;
  • differenziazione con i sarcomi: più problematica. Se l’immunoistochimica è negativa al cocktail anticorpale standard per l’istotipo melanocitario, l’esito istologico definitivo può essere di “sarcoma indifferenziato;
  • anche l’utilizzo di altri markers (ad esempio SOX-10) non fornisce risultati definitivi (Smedley et al 2022); 
  • si è suggerita recentemente, per discriminare il melanoma orale dal sarcoma dei tessuti molli, la valutazione quantitativa dell’espressione su RNA di TYR, CD34 e CALD (Tsoi et al 2021).
• se ben differenziato le cellule possono essere rotonde, epiteliodi o fusate;
• possibili istologicamente i quadri misti, con quantità variabile di granuli di melanina;
• nelle forme indifferenziate le cellule possono assumere anche altre forme (signet ring, spiraloidi, etc), con melanina scarsa o assente (Smedley et al 2022).
• Immunoistochimica: utile per i melanomi amelanotici (cocktail di anticorpi contro Melan A, PNL2, TRP-1 e TRP- 2, con sensibilità fino al 93%);

Fattori prognostici

• Clinici
  • non definitive per la diagnosi sia la palpazione sia la diagnostica per immagini (anche avanzata) per il fatto che il linfonodo può essere micrometastatico;
  • la valutazione citologica è da considerarsi definitiva in caso di metastasi accertata, non così se la diagnosi è di linfonodo reattivo in quanto un eventuale focolaio micrometastatico può essere stato omesso (Grimes et al 2017);
  • per l’escissione del/i linfonodo/i contestuale all’escissione del tumore primario, ideale è la mappatura del/i linfonodi sentinella pre-chirurgia seguita da linfadenectomia selettiva;
  • i linfonodi escissi sono avviati, insieme al tumore primario, ad indagine istopatologica. Se la mappatura non è stata eseguita, devono essere escissi i linfonodi regionali dell’area;
  • in caso di assenza di melanina l’immunocitochimica positiva per Melan-A (e negativa per citocheratina e vimentina) può rivelarne l’origine melanocitaria (Przeździecki et al 2015) ma i risultati possono non essere del tutto attendibili.
• Razza: anche se alcune razze sono segnalate come predisposte, tale parametro non è discriminante.
• Sesso: non determinante.
• Età: non del tutto determinante; i cani anziani tenderebbero comunque a sviluppare tumori melanocitari più aggressivi (Spangler and Kass 2006) e/o essere più predisposti a complicanze nel corso dei diversi trattamenti.
• Localizzazione: quello orale è il più aggressivo, aggressività intermedia/alta è attribuita al melanoma delle giunzioni muco-cutanee mentre una minor aggressività caratterizzerebbe il melanoma cutaneo (aree con pelo) (Smedley et al 2011, Spangler and Kass 2006; Laver et al 2018; Porcellato et al 2020). 
• Ulcerazione: anche se considerato come fattore prognostico negativo per il melanoma cutaneo (Laprie et al 2001), l’ulcerazione non può essere considerata determinante in quanto altri fattori possono contribuire a determinarne la comparsa, come ad esempio l’autotraumatismo (Smedley et al 2022).
• In generale: l’aggressività di un melanoma (a qualsiasi localizzazione) è determinata integrando i fattori prognostici clinici (localizzazione, aspetto macroscopico e stadiazione clinica TNM) e quelli istologici e immunoistochimici (Smedley et al 2022). 
• Valutazione dei linfonodi regionali/sentinella 
• Istologici
  • Melanoma orale: un cut-off di 30% di nuclei atipici è utilizzato per differenziare i melanomi tipicamente maligni da quelli meno aggressivi (Bergin et al 2011; Spangler and Kass 2006; Silvestri et al 2018; Vargas et al 2019). 
  • Melanoma cutaneo: un cut-off del 20% è impiegato per discriminare una maggior o minor aggressività (Bergin et al 2011; Spangler and Kass 2006; Smedley et al 2011; Silvestri et al 2018; Vargas et al 2019; Smedley et al 2022).
  • Melanoma orale: il rilievo di 4 o più mitosi è associato a prognosi peggiore (sopravvivenza più breve) (sensibilità del 90% e specificità dell’84% - Bergin et al 2011, Camerino et al 2022).
  • Melanoma cutaneo: un valore uguale o superiore a 3 è associato a sopravvivenza più breve (Laprie et al 2001; Smedley et al 2011; Lacroux et al 2012; Tsoi et al 2021; Silvestri et al 2018; Smedley et al 2022; Smedley et al 2022a).
  • suggerito per il melanoma cutaneo delle aree con pelo un cut-off di 20/HPF (Laver et al 2018).
  • Melanoma orale: l’invasione ossea (fino al 57% dei casi) è riportata come fattore prognostico negativo (Liptak 2020; Camerino et al 2022). 
  • Melanoma cutaneo: all’infiltrazione profonda corrisponderebbe un comportamento biologico-clinico più aggressivo (Laprie et al 2001).
  • condiziona la necessità o meno di trattamenti adiuvanti per il controllo locale del melanoma (seconda chirurgia, radioterapia o elettrochemioterapia).
  • a uno spessore superiore a 0,95cm si è associata sopravvivenza più breve e maggior rischio di decesso, se superiore a 0,75cm un periodo libero da malattia più breve (Silvestri et al 2018).
• Atipia nucleare: a 40 ingrandimenti, si contano da 100 a 200 cellule valutandole per il loro grado di differenziazione.  
• Conta mitotica: si conta il numero di mitosi in un’area di 2,37 mm² (equivalente a 10 campi a 40 ingrandimenti con oculare FN 22) (Laprie et al 2001; Esplin 2008; Smedley et al 2011; Lacroux et al 2012; Bongiovanni et al 2015; Silvestri et al 2018; Vargas et al 2019; Porcellato et al 2020; Prouteau et al 2020; Liu et al 2021; Porcellato et al 2021). 
• Grado di pigmentazione: significato incerto.
• Livello di infiltrazione: non determinante ma di valore indicativo (Roels et al 1999; Laprie et al 2001; Proulx et al 2003). 
• Invasione vascolare: implica, se presente, un peggioramento prognostico (Smith et al 2002). È comunque un parametro complementare.
• Valutazione dei margini di escissione
• Spessore del tumore (melanoma cutaneo) (Lacroux et al 2012; Silvestri et al 2018)
• Molecolari
  • Melanoma orale: usando l’anticorpo specifico, si indica il numero medio di nuclei positivi in una griglia di 1 cm² contati a 40 ingrandimenti nelle aree di maggior positività identificate a più basso ingrandimento; si valutano 5 campi della griglia (Bergin et al 2011; Smedley et al 2022).
  • Un cut-off di 19,5 (19,5 nuclei positivi per area) assume valore prognostico maggiore rispetto a conta mitotica e atipia nucleare. 
  • Melanoma cutaneo: si conta il numero di nuclei positivi su 500 cellule a 40 ingrandimenti in una griglia di 1 cm² e si riporta la percentuale di positività. 
  • La soglia del 15% discrimina melanomi a maggiore (>15%) o minore (<15%) aggressività clinica (Laprie et al 2001; Lacroux et al 2012).
• Ki-67: indice di proliferazione che indica la frazione tumorale in crescita (cellule in replicazione in qualsiasi fase del ciclo mitotico, a eccezione di quelle in quiescenza). È il parametro immunoistochimico più riproducibile (meno aspetti soggettivi) anche se possono risultare valori differenti da laboratori diversi. È importante sia per il melanoma orale e quello della giunzione mucocutanea sia per quello cutaneo (Laprie et al 2001; Bergin et al 2011; Smedley et al 2011; Lacroux et al 2012; Campagne et al 2013; Bongiovanni et al 2015; Iussich et al 2017; Piras et al 2017; Giacobino et al 2021; Camerino et al 2022; Smedley et al 2022; Smedley et al 2022a; Silva et al 2024). 

MELANOMA ORALE DEL CANE

(mucosale intraorale e della giunzione muco-cutanea di labbra/guancia)

Fig. 2 - Melanoma orale

• È il più frequente tra i tumori orali del cane (fino al 40%). 
• Predisposti i cani di piccola taglia e i soggetti con mucose pigmentate; razze più spesso colpite sono, oltre ai meticci, Cocker spaniel, Barboni, Pechinesi, Gordon setter, Chow Chow, Golden retriever e Bassotti (Ramos-Vara et al 2000).
• L’età media dei cani colpiti è 10,5-12 anni, ma ne possono essere affetti anche soggetti più giovani o più anziani.
• Più spesso localizzato a mucosa gengivale (42%), labbra/guancia (38%), palato (11%), lingua (7%, soprattutto terzo aborale) e tonsilla (1%). Le tonsille possono anche essere secondariamente colpite da metastasi in origine da melanomi escissi più rostralmente.
• Può essere melanotico, parzialmente melanotico o amelanotico (fino al 38% dei casi). 
• È spesso sessile ma può anche presentarsi in forma peduncolata (soprattutto a livello di labbro/guancia ma anche in altre sedi). Anche se peduncolato, può essere caratterizzato da comportamento aggressivo e se ne sconsiglia l’asportazione senza margini adeguati.
• Sono in genere sintomatici (deformazione e/o sanguinamento, perdita localizzata di denti, e maleodoranti - alitosi) se di 3 cm o oltre. 
• È maligno e aggressivo localmente, a rapida crescita; esiste comunque una piccola percentuale di melanomi orali o della giunzione muco-cutanea a comportamento meno aggressivo (Spangler and Kass 2006; Esplin et al 2008, Simpson et al 2014; Kim et al 2021; Smedley et al 2021; Di Palma et al 2021; Tsoi et al 2021; Smedley et al 2022; Smedley et al 2022a), la cui più limitata aggressività va confermata con la valutazione del Ki-67.
• Se gengivale, può invadere l’osso (fattore prognostico negativo - Camerino et al 2022). Se aborale è frequente l’invasione dello spazio retrobulbare; questo limita le possibilità di un’escissione chirurgica a margini non infiltrati.

Stadiazione

• Metastasi 
  • In cani con mucosa orale pigmentata, i linfonodi di interesse possono normalmente contenere melanociti, melanofagi o granuli di pigmento (Herring et al 2002; (Smith et al 2002).
  • I regionali sono i linfonodi mandibolari (in numero variabile), ma nel 50% dei casi c’è possibilità di coinvolgimento di altri linfonodi (soprattutto i retrofaringei mediali [il linfocentro principale della regione] e, più raramente, i parotidei). Per tumori unilaterali la disseminazione può avvenire, nel 45-62% dei casi, anche a livello di linfonodi controlaterali (Herring et al 2002; Williams and Packer 2003; Skinner et al 2017; Grimes et al 2019; Randall et al 2020).
  • Metastasi linfatiche sarebbero improbabili se il melanoma orale è meno di 6,5 mm di diametro e più probabili se di oltre 24,5 mm (Carroll et al 2020).
  • Linfonodi metastatici in prima presentazione si rilevano fino al 54% dei casi (Giacobino et al 2021, Camerino et al 2022) ma questo dato può essere influenzato dalla procedura di linfadenectomia eseguita, con coinvolgimento linfonodale fino al 74% nel corso del follow-up post-trattamento.
  • L’esame citologico può risultare negativo per metastasi se il linfonodo non è massivamente metastatico (Grimes et al 2017). 
  • Per l’identificazione dei linfonodi sentinella sia la TC standard sia la linfangiografia possono dare risultati incostanti (Skinner al 2018; Grimes et al 2020); in alcuni studi, comunque, i risultati sembrano più attendibili anche se non definitivi (Randall et al 2020; Goldschmidt et al 2023; Menghini et al 2023). Segnalato in uno studio anche l’uso della linfoscintigrafia (Randall et al 2020). Se disponibile, la PET/TC con fluorodesossiglucosio marcato (FDG) può identificare i linfonodi metastatici (sensibilità del 100% e specificità dell’83%) (Willcox et al 2021). 
  • L’escissione dei linfonodi sentinella/regionali ha l’obiettivo principale di definire il parametro N del TNM; non è chiaro se l’effetto possa essere anche terapeutico. 
  • Considerata la mancanza di consenso nei riguardi della linfadenectomia da eseguire (Congiusta et al 2020; Wainberg et al 2018) e in assenza e/o nell’impossibilità di identificazione certa dei linfonodi sentinella, le opzioni per la linfadenectomia contestuale alla rimozione del tumore primario possono prevedere l’escissione 
  • dei linfonodi mandibolari e retrofaringeo mediale ipsilaterali (Piras et al 2017; Giacobino et al 2021; Camerino et al 2022, Riccardo et al 2022)
  • dei linfonodi mandibolari, parotideo e retrofaringeo mediale ipsilaterali (Odenweller et al 2019; Raleigh et al 2021)
  • bilaterale dei linfonodi mandibolari e retrofaringei mediali (Green and Boston 2017, Piras et al 2017; Giacobino et al 2021; Camerino et al 2022; Riccardo et al 2022); considerata la rarità di metastasi al linfonodo parotideo, questa procedura è da considerarsi, al momento, ragionevole. Da segnalare la possibilità di un edema facciale che si protrae per un tempo variabile.
  • Complessivamente (pre- e post-trattamento), polmoni e altre sedi (fegato, surrene, cuore, rene ed encefalo, etc.) sono colpiti fino al 92% dei casi (Liptak 2020)
  • il melanoma mucocutaneo di labbra/guancia e quello della lingua sarebbero forse caratterizzati da comportamento clinico-biologico meno aggressivo (metastasi nel 29-45% dei casi)
  • recidiva e/o malattia progressiva (metastasi linfatiche e/o distanti) rappresentano la causa del decesso nella maggior parte dei casi (Giacobino et al 2021, Camerino et al 2022).
• Linfonodi regionali/sentinella
• Polmoni e altre sedi

Staging clinico (TNM) modificato dei tumori della cavità orale del cane e del gatto (Owen 1980; Bergman et al. 2020) (Mucosa buccale, arcate dentali inferiore e superiore, palato duro, 2/3 anteriori della lingua, pavimento buccale)

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T   Tumore primario

Tis: tumore preinvasivo (in situ)

T1: tumore di meno di 2 cm di diametro, a: senza invasione ossea; b: con invasione ossea

T2: tumore di diametro compreso fra 2 e 4 cm, a: senza invasione ossea; b: con invasione ossea

T3: tumore di oltre 4 cm di diametro, a: senza invasione ossea; b: con invasione ossea

N: Linfonodi Regionali

N0 nessun segno di coinvolgimento

N1 evidenza citologica/istologica di coinvolgimento metastatico (precisare se ipsilaterali o bilaterali)

N2 linfonodi metastatici fissi (precisare se ipsilaterali o bilaterali)

M: Metastasi distanti

M0 nessuna evidenza di metastasi distanti 

M1 evidenza di metastasi distanti

Stadi clinici

Stadio I   T1 N0 M0

Stadio II  T2 N0 M0

Stadio III T2 N1 M0

      T3 N0 M0

Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1

Trattamento

• Chirurgia en bloc (tumore primario) con l’intento, se possibile, di ottenere il controllo locale completo, e linfadenectomia regionale/sentinella (Culp et al 2013; Boston et al 2014; Tuohy et al 2014; Piras et al 2017; Giacobino et al 2021; Raleigh et al 2021; Camerino et al 2022; Riccardo et al 2022).
• L’osso va compreso nell’escissione en bloc se questo fa parte del margine calcolato di escissione anche quando questo non appare coinvolto.
• Chemioterapia adiuvante dose intensa (carboplatino): non dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza (Rassnick et al 2001; Boria et al 2004; Dank et al 2014). 
• Immunoterapia adiuvante: prolungamento della sopravvivenza se associata a chirurgia aggressiva (Bergman et al 2003 and 2006; Grosenbaugh et al 2011; McLean and Lobetti 2015; Piras et al 2017; Giacobino et al 2021; Camerino et al 2022; Riccardo et al 2022). 
• Radioterapia: come adiuvante (Proulx et al 2003; Boston et al 2014; Kawabe et al 2015; Baja et al 2022) o come unico trattamento (anche come palliazione nei casi non operabili), in associazione o meno a chemioterapia (Freeman et al 2003; Murphy et al 2005; Kawabe et al 2015; Cancedda et al 2016; Noguchi et al 2022) o a immunoterapia (Turek et al 2020). Più efficace, in genere, in assenza di lisi ossea.
• Elettrochemioterapia: più efficace in assenza di erosione ossea (Tellado et al 2020; Moretti et al 2022); può associarsi a chirurgia citoriduttiva e terapia genica (Milevoj et al 2019; Nemec et al 2020). 
• Palliazione
  • Metronomica: come palliazione (Moretti et al 2022) e, empiricamente, come terapia di mantenimento.
  • L’associazione di cisplatino (Boria et al 2004) o carboplatino (Brockley et al 2013) e piroxicam e la combinazione carboplatino e ciclofosfamide o clorambucile (Xia et al 2024) hanno dimostrato beneficio clinico in ambito palliativo. 
  • Riguardo l’impiego di anti-tirosinchinasici (Wouda et al 2018) sono necessari ulteriori studi. Il beneficio clinico sarebbe dovuto all’inibizione di recettori diversi da KIT, con esito in un possibile effetto antiangiogenico (Smedley et al 2021). Se usati come singolo agente non dimostrano spiccata attività clinica (Giuliano and Dobson 2020).
  • Altre terapie: lupeolo (Yokoe et al 2015).
• Chemioterapia con sali del platino +/- Metronomica
• Radioterapia.
• Elettrochemioterapia.

 Outcome

• Precedente chirurgia incompleta: se il ritardo di revisione chirurgica è di oltre 1 mese questo inciderebbe sulla sopravvivenza (Giacobino et al 2021); la disponibilità di fotografie della lesione originale può facilitare la pianificazione della revisione chirurgica dopo escissione incompleta.
• Solo chirurgia
• (stadi II-III): sopravvivenza mediana (SM) di 352 giorni (tasso di sopravvivenza a 1 anno del 29%) (Boston et al 2014)
• SM post-chirurgia di 17-18 mesi per melanomi di stadio I, di 5-6 mesi se di stadio II e di 3 mesi se di stadio III (Thuoy et al 2014).
• Chirurgia più vaccino adiuvante anti-tirosinasi umana: 111 cani, stadio II e III, SM non raggiunta rispetto a 324 giorni nei non vaccinati (Bergman et al 2003; Grosenbaugh et al 2011; McLean and Lobetti 2015). Risultati contrastanti sono stati riportati da alcuni autori (Ottnod et al 2013; Treggiari et al 2016, Verganti et al 2017; MacKenzie 2022). 
• Chirurgia più vaccino anti-CSPG4 umano adiuvante (stadi II e III): tasso di sopravvivenza a 6, 12, 18, 24 mesi rispettivamente del 95,6%, 73,9%, 47,8%, 30,4% (SM di 684 giorni). Risultati analoghi sono stati recentemente ottenuti utilizzando il plasmide chimerico umano-canino CSPG4-HuDo (Piras et al 2017; Giacobino et al 2021; Camerino et al 2022; Riccardo et al 2022). 
• Radioterapia ipofrazionata: lo stadio clinico influenza il periodo libero da progressione e la sopravvivenza; possibile associare terapia metronomica (Freeman et al 2003; Proulx et al 2003; Murphy et al 2005; Boston et al 2014; Kawabe et al 2015; Baja et al 2022; Cancedda et al 2016; Noguchi et al 2022) o immunoterapia (Turek et al 2020). 
• In uno studio relativo a 111 melanomi orali irradiati +/- altre terapie la SM è stata di 758 giorni per i melanomi di stadio I, 278 giorni se di stadio II, 163 giorni se di stadio III e 80 giorni se di stadio IV (differenza significativa fra stadio I vs. stadio IV); effetti collaterali gravi sono stati riportati in 9 cani (Kawabe et al 2015); 
• in un ulteriore studio su 101 melanomi orali la mediana del tempo libero da progressione e SM sono state rispettivamente di 171 e di 232 giorni (Baja et al 2022).
• Elettrochemioterapia palliativa (unico trattamento, 67 cani) (Tellado et al 2020): risposta locale nel 100% dei melanomi di stadio I, 89,5% se di stadio II, 57,7% se di stadio III, e 36,4% se di stadio IV. Solo negli stadi I-III con risposta parziale o completa si è assistito a miglioramento della qualità di vita. 
• Tempo mediano di progressione: 11 mesi per i melanomi di stadio I, 7 mesi se di stadio II e 4 mesi per gli stadi III e IV; SM di 16,5 mesi se di stadio I, 9 mesi se di stadio II, 7,5 mesi se di stadio III e 4,5 mesi se di stadio IV; risultati migliori osservati negli stadi I e II, senza invasione ossea.

MELANOMA CUTANEO DEL CANE

Melanoma a insorgenza in aree con pelo (compreso spazio interdigitale)

Fig. 3 - Melanoma cutaneo

• Il melanocitoma incide per il 3-4% dei tumori cutanei del cane, le forme maligne per l’1-2%.
• Più colpiti i cani a mantello scuro, in genere di età media di oltre 7 anni.
• Il melanocitoma è in genere singolo, ben definito, alopecico, di non oltre 1 cm e pigmentato; può essere eventualmente multiplo nel setter irlandese e nel doberman.
• Il melanoma maligno è caratterizzato da pigmentazione variabile, può ulcerarsi e infiltrare i tessuti circostanti ed è in genere di oltre 2,5 cm; utile l’immunoistochimica per identificare le forme amelanotiche.
• Metastasi di melanoma delle aree cutanee con pelo, in uno studio relativo a 87 casi, sono state rilevate in presentazione nell’11,9% dei casi (5 su 42 cani esaminati) a livello dei linfonodi regionali e nel 3,7% dei casi a livello polmonare (3 su 82 cani valutati) (Laver et al 2018).
• L’apparente minor aggressività di questo istotipo è comunque da confermare/escludere a seguito della valutazione dei diversi fattori prognostici istologici e immunoistochimici. 
• Escissione ampia, con adeguato margine periferico e profondo e linfadenectomia (come minimo regionale).

 Outcome (Laver et al 2018)

• Studio su 87 cani: 29 cani ancora vivi al termine dell’arruolamento e 20 persi nel follow-up ma senza evidenza di recidiva e/o metastasi all’ultimo controllo. 
• SM dell’intera popolazione di 87 cani: 1363 giorni (27-3246). 
• Fattori prognostici negativi 
• età > 9,4 anni
• conta mitotica >20/10 HPF (diminuzione della sopravvivenza con differenza significativa); >17/10HPF (diminuzione del periodo libero da malattia). Questo dato metterebbe in discussione il tradizionale cut-off di 3 indicato per questo istotipo, come anche sottolineato da Schultheiss et al (2006).
• Mediana del periodo libero da malattia dell’intera popolazione (87 cani): 1282 giorni (27-3246)
• Tasso di recidiva del 8% (7 su 87).
• Metastasi post-chirurgia nel 21,8% (19 su 87; metastasi ai linfonodi regionali in 4 su 87).
• La chirurgia come unico presidio appare sufficiente nella maggior parte dei casi. Anche in caso di melanoma con conta mitotica >20/HPF sia la sopravvivenza mediana sia il periodo mediano libero da malattia sono apparsi protratti; questo mette in discussione l’opportunità di qualsiasi terapia adiuvante.
• Malattia progressiva (altri melanomi cutanei in sedi distanti) in 5 cani.
• SM di 1363 giorni (107-1484) per il melanoma digitale in aree con pelo (16 casi) vs. SM di 1584 giorni (27-3246) per il melanoma di altre sedi con pelo 
• mediana del periodo libero da malattia di 797 giorni (87-1484) vs. 1282 giorni (27-3246); 
• differenza non significativa;
• quindi: il melanoma digitale delle aree con pelo sarebbe caratterizzato da prognosi simile alle altre localizzazioni di melanoma cutaneo di aree non glabre, a differenza di quanto segnalato in precedenza (Marino et al 1995; Spangler and Kass 2006; Schultheiss et al 2006). 

Melanoma digitale/ungueale

• È il secondo tumore ungueale più frequente (dopo carcinoma squamoso); ne sarebbe predisposto lo Scottish terrier. 
• Più spesso rilevabile in cani a mantello scuro ma non esclusivamente. 
• I soggetti colpiti sono in genere anziani (di oltre 10 anni); si sospetta una predisposizione nelle femmine (Wobeser et al 2007).  
• Necessaria la stadiazione completa, includendo anche la valutazione radiografica delle dita per confermare o meno l’erosione ossea (che potrebbe avere significato prognostico).
• Metastasi a linfonodi regionali e/o a sedi distanti in prima presentazione incidono per il 30-40%; dopo trattamento, metastasi possono poi svilupparsi in un ulteriore 10-26% dei cani (Marino et al 1995; Henry et al 2005). 
• Richiede amputazione alta, come minimo a livello metacarpo/metatarso-falangea, e linfadenectomia (regionale o sentinella – se la mappatura è stata eseguita).

 Outcome

• Dopo solo chirurgia: tasso di sopravvivenza a 1 anno del 42-57% e del 13-36% a 2 anni; SM di circa 12 mesi (Marino et al 1995; Wobseser et al 2007; Aronshon and Carpenter 1990; Henry et al 2005; Schultheiss 2006).
• Chemioterapia e immunoterapia adiuvanti non sembrano migliorare la prognosi in modo significativo (Brockely et al 2013) (tasso di sopravvivenza a 1 anno del 63% e a 2 anni del 32%, SM di 476 giorni) (Manley et al 2011).

Melanoma del polpastrello (Jeon et al 2022)

• Colpisce animali anziani (età mediana di 10,5 anni, 5,2-15), di taglia grande (peso mediano di 31,7 kg, 7-42). 
• Razze segnalate: Labrador, Schnauzer (di ogni taglia), spaniels, flat-coated retriever, bulldog francese, Norwich terrier, rottweiler e meticcio.  
• Soprattutto colpito il polpastrello principale; spesso si rileva ulcerazione (65%).
• Necessaria stadiazione completa, includendo anche la valutazione radiografica della parte distale dell’arto per confermare o meno l’erosione ossea (che potrebbe avere significato prognostico).
• Metastasi ai linfonodi regionali in prima presentazione in 4 su 20 (20%); in nessun cane sono state rilevate metastasi lontane.
• Conta mitotica media di 10/10HPF (1-48).
• Escissione en bloc (se possibile) o amputazione dell’arto, e linfadenectomia (regionale o sentinella – se eseguita mappatura).

Outcome (Jeon et al 2022)

• Report relativo a 20 cani.
• Chirurgia: margini di escissione non infiltrati in 7 casi, più ulteriori 4 di 5 casi in cui è stata effettuata revisione chirurgica.
• Trattamenti adiuvanti vari: chemioterapia con vari agenti (compresi gli anti-tirosinchinasici), vaccinoterapia e radioterapia.
• Dieci cani non considerati nella valutazione del tempo libero da malattia (4 vivi al termine dell’arruolamento senza evidenza di recidiva e/o metastasi, 3 persi nel follow-up e 3 deceduti)
• Tempo mediano di follow-up: 328 giorni (155–1118 days).
• Dieci cani (50%) hanno sviluppato malattia progressiva (recidiva, metastasi linfatiche o distanti)
• Otto cani non sono stati considerati per il calcolo della sopravvivenza (5 cani ancora vivi e 3 persi nel follow-up); tempo mediano di follow-up 557 giorni (155-690).
• SM generale di 240 giorni (25-479).
• SM correlata al melanoma di 203 giorni (23-387).
• SM nei cani che hanno ricevuto trattamento adiuvante pari a 159 giorni (25-387).
• I casi sono pochi e i trattamenti sono stati vari. L’unica possibile conclusione è che il melanoma del polpastrello può essere caratterizzato da comportamento clinico-biologico aggressivo. Questo implica stadiazione accurata e corretta pianificazione della chirurgia (escissione ad ampio margine del primario, linfadenectomia del/i linfonodo/i regionale o del sentinella – se la mappatura è stata eseguita) e terapie adiuvanti dipendenti da esame istologico e valutazione dei fattori prognostici clinici e di laboratorio. 

MELANOMA DI SEDI MENO COMUNI (pochi dati desumibili da letteratura)

Melanoma delle giunzioni mucocutanee

• Presumibilmente aggressivo.
• Opportuna la stadiazione completa.
• Basarsi su fattori prognostici come per il melanoma di cavo orale/giunzione mucocutanea di labbra e guancia.
• Trattamento comprendente chirurgia en bloc (più linfadenectomia del linfonodo sentinella – se eseguita mappatura - o del regionale) e terapia adiuvante (come per cavo orale/giunzione mucocutanea di labbra e guancia) in caso di forme aggressive accertate.

Melanoma della regione anale/perianale/anorettale

• Origine spesso non chiara ma è sospettabile che in molti casi derivi dal seno paranale (Kim et al 2005; Clarke and Rissi 2018).
• Stadiazione completa (con eventuale mappatura dei linfonodi).
• Chirurgia en bloc e linfadenectomia (+/- radioterapia).
• Riportata palliazione con elettrochemioterapia (Spugnini et al 2007).

Melanoma del seno paranale (Vinayak et al 2017)

• Report relativo a 11 cani. 
• Chirurgia in 8 (di cui 3 hanno ricevuto vaccinoterapia adiuvante e 1 chemioterapia adiuvante), solo chemioterapia in 1 e palliazione sintomatica in 2.
• SM di 107 giorni; 10 cani su 11 sono stati sottoposti a eutanasia per progressione locale o distante; solo 1 cane vivo a 1 anno dalla diagnosi (stessa esperienza degli autori).

Melanoma endonasale (Davies et al 2017)

• Report relativo a 3 cani
• Palliazione con radioterapia
• Remissione completa per 5 mesi (poi decesso per cause non correlate) in un cane e per 7 mesi in un secondo soggetto (eutanasia dopo 13 mesi dalla diagnosi per convulsioni); malattia stabile per 4 mesi nel terzo cane (controllo dei segni clinici per 10 mesi poi perso nel follow-up a 1 anno dalla diagnosi).

Melanoma del tartufo

• Occasionale; l’aggressività clinica è da verificare clinicamente e mediante valutazione dei parametri istologici e immunoistochmici.
• Stadiazione completa.
• Escissione en bloc e linfadenectomia regionale o del linfonodo sentinella (dopo mappatura).

Melanoma oculare/periorbitale (Miller and Teixeira 2020)

• Congiuntivale
• In cani con congiuntiva palpebrale pigmentata, potenzialmente anche a livello della nittitante.
• Forse predisposizione in cani anziani (età media di 11 anni), femmine, di razze medio-grandi (soprattutto Weimaraner e forse Pastore tedesco).
• Comportamento maligno locale (recidiva e metastasi ai linfonodi regionali) piuttosto che sistemico.
• Fattori prognostici non chiari.
• Epibulbare
  • In cani di 5-6 anni, soprattutto femmine; forse predisposizione nel Pastore tedesco, Labrador e Golden retriever.
  • In genere benigno e localizzato dorsalmente.
  • L’escissione parziale può essere seguita da recidiva.
• Uveale
  • Camera anteriore 
    • Più spesso in cani di oltre 7 anni.
    • 95% da iride o corpi ciliari.
    • 75% è benigno (diagnosi post-enucleazione).
    • Consigliabile la monitorizzazione periodica per escludere progressione e decidere per ulteriore trattamento, se opportuno.
    • Tasso metastatico dal 4% fino al 25% (anche dopo enucleazione).
• Coroide
  • Cani di 6-7 anni, più spesso di taglia media e grande.
  • Benigno nella maggior parte dei casi.
  • Può invadere l’orbita; in questo caso la prognosi è più incerta.

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Selina Iussich, Med. Vet., MSC-SMAL, Patologa di MYLAV 

Paolo Buracco, Med. Vet. EBVS European Specialist in Veterinary Surgery (Dipl. ECVS); Esperto in Chirurgia ed Oncologia di MYLAV

Allegati:

Tumori melanocitici nel cane - Algoritmo diagnostico Mylav

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