La sindrome epatocutanea è una patologia metabolica complessa, così chiamata perché caratterizzata dalla concomitanza di lesioni cutanee ed epatiche, che sono legate tra loro da una complessa eziopatogenesi.

Sebbene storicamente sia stata associata ad una prognosi sfavorevole, un recente studio ha dimostrato che con opportuni accorgimenti nutrizionali e di supplementazione aminoacidica, possa andare incontro ad una remissione clinica anche a lungo termine.

In sede cutanea conduce alla formazione di lesioni eritematose ed erosivo-desquamative con aspetto ipercheratosico caratteristiche della dermatite necrolitica superficiale (DNS), anche nota come necrosi metabolica dell’epidermide.

Questa malattia è riconosciuta anche nell’uomo, nel quale le manifestazioni cutanee sono definite col termine di eritema necrolitico migrante, una tipica sindrome paraneoplastica cutanea associata a “iper-glucagonemia” dovuta ad una neoplasia pancreatica glucagone-secernente o, più raramente, a neoplasie neuroendocrine gastrointestinali; occasionalmente altre malattie non neoplastiche, quali alcune epatopatie (alcoolica, emocromatosi ed epatite virale C), la pancreatite cronica, la malattia di Crohn, la celiachia e la sindrome da malassorbimento, possono causare una DNS.

A differenza della medicina umana, dove la DNS è quindi solitamente una sindrome paraneoplastica, nel cane, l'associazione con il glucagonoma è molto rara; la quasi totalità dei casi riportati in letteratura associano infatti la DNS ad epatopatie non tumorali, con aspetti macroscopici che mimano una cirrosi epatica.

Dopo anni di ricerche, non è ancora completamente chiaro il meccanismo patogenetico alla base dello sviluppo delle lesioni cutanee. Sono state infatti formulate più ipotesi, con al centro il ruolo da protagonista giocato dal glucagone. Ad oggi si ritiene che non esiste una sola patogenesi ma che le lesioni cutanee da DNS siano l’espressione di una coesistenza di più fattori.

In medicina umana si da molta importanza, vista la maggior frequenza di glucagonoma come causa scatenante, al ruolo giocato dell’eccesso di glucagonemia, che causerebbe una gluconeogenesi persistente, e quindi un’ipoaminoacidemia con conseguente degradazione delle proteine, tra cui quelle epidermiche (composte di cheratina). A sfavore di questa teoria c’è però il fatto che le lesioni cutanee non sono sempre correlate con i livelli di glucagonemia e la DNS si può formare anche con concentrazioni plasmatiche normali di questo ormone.

Un'altra teoria, ipotizzata per giustificare le lesioni in assenza di glucagonoma, è quella dell’epatopatia. Un fegato ipofunzionante non sarebbe in grado di metabolizzare il glucagone e pertanto essere una causa indiretta di eccessiva gluconeogenesi.

Pazienti umani e canini con DNS mostrano anche riduzioni dell’albumina e dello Zinco: queste alterazioni sono state prese in considerazione come possibile concausa delle lesioni cutanee. Un fegato ipofunzionante produrrebbe meno albumina, che a sua volta è un carrier dello Zinco, riducendo la sua biodisponibilità per i tessuti.

A questo proposito, lo Zinco è un oligoelemento fondamentale nei processi di cheratinizzazione dell’epidermide e una sua carenza potrebbe essere la causa delle lesioni cutanee; a rafforzare tale ipotesi si aggiunge il fatto che negli uomini con DNS da glucagonoma, la somministrazione di Zinco può far migliorare i sintomi cutanei e, non ultimo, le alterazioni istopatologiche della DNS, caratterizzate da una marcata paracheratosi, sono simili a quelle osservate nelle sindromi carenziali di Zinco.

La presentazione dermatologica della DNS (Fig. 1) consiste nella presenza di lesioni cutanee quali eritema ed erosioni, a margini spesso irregolari ed iperpigmentati, sormontate da spesse scaglie (paracheratosi); rapidamente le lesioni tendono ad ulcerarsi e a coprirsi con croste scure ematiche. Le lesioni sono a localizzazione simmetrica e interessano le aree peri-orifiziali (bocca, genitali, ano), lo scroto, i cuscinetti, le prominenze ossee e la cute addominale.

Figura 1: Dermatite necrolitica superficiale: A e B) dermatite desquamativo-crostosa simmetrica perioculare e peri-labiale; C) marcata ipercheratosi del cuscinetto; D) dermatite eritematosa e desquamativa peri-anale.

Il quadro istologico cutaneo è caratterizzato da grave paracheratosi, degenerazione vacuolare dei cheratinociti superficiali, spongiosi e acantosi, unitamente ad iperplasia dello strato basale dell’epidermide (Fig. 2). 

Figura 2: Cute, iperplasia dello strato basale (blu), spongiosi, degenerazione vacuolare (bianco) e paracheratosi (rosso), aspetto definito “French Flag” proprio per l’alternanza di questi tre colori. Colorazione Ematossilina-eosina. 

Il profilo emato-biochimico dei cani con DNS è caratterizzato da una riduzione della concentrazione degli aminoacidi plasmatici e un aumento della glucagonemia, con soggetti che possono diventare diabetici.

Macroscopicamente il fegato è multinodulare e mima una cirrosi epatica ma, dal punto di vista microscopico, si è aperta una discussione in merito, in quanto istologicamente non è presente una vera e propria cirrosi, ma una rigenerazione nodulare associata a grave epatopatia vacuolare e collasso parenchimale (Fig.3) in assenza di prominente fibrosi, caratteristica necessaria per la diagnosi istologica di cirrosi. Nel fegato con sindrome epatocutanea inoltre non sono prominenti altre caratteristiche istologiche comunemente associate ad epatite cronica e cirrosi, quali la necrosi e l’infiammazione. Pertanto, le lesioni istologiche epatiche suggeriscono una patogenesi associata ad una eziologia sottostante di origine metabolica, ormonale o tossica.

Figura 3: Fegato, rigenerazione micro nodulare con collasso parenchimale e proliferazione duttulare. Gli epatociti alla periferia dei noduli di rigenerazione sono rigonfi con citoplasma vacuolizzato, otticamente vuoto, margini citoplasmatici prominenti e nucleo da centrale a paracentrale (epatopatia vacuolare). Colorazione Ematossilina-eosina. 

Nella specie umana, come già sottolineato l’ iper-glucagonemia persistente stimola una gluconeogenesi eccessiva, che risulta in una ipoamminoacidemia secondaria (gli aminoacidi sono la fonte primaria per la biosintesi del glucosio).

Nel cane di recente è stato descritto il profilo epatico di soggetti che non presentavano ancora o hanno sviluppato solo in seguito una DNS: si rilevava ipoaminoacidemia e aminoaciduria, anche in pazienti che non presentavano lesioni cutanee classiche. Questo ha condotto all’identificazione di una specifica sindrome (“aminoaciduric canine hypoaminoacidemic hepatopathy syndrome – ACHES”).

In recente studio i cani con ACHES che hanno mostrato successivamente i sintomi cutanei di DNS, presentavano un ematocrito e un volume corpuscolare medio significativamente più bassi. Biomarcatori significativamente suggestivi di ACHES erano una riduzione della 1-metilistidina (<7 nmol/mL) e della cistationina (<7.5 nmol/mL) plasmatiche, oltre una eccessiva escrezione urinaria della lisina (>344 nmol/mg creatinine) e della metionina (>68 nmol/mg creatinine).

L’identificazione di pazienti con ACHES suggerisce che questa condizione rappresenti una fase precoce della malattia e che la DNS sia invece la fase tardiva della sindrome epatocutanea. Inoltre, sebbene storicamente la DNS sia stata associata ad una pessima prognosi con tempi di sopravvivenza medi di circa 3-6 mesi, un recente studio (Loftus et al., 2022) ha dimostrato che con opportuni accorgimenti dietetici e di supplementazione aminoacidica parenterale, la prognosi di questa sindrome nel cane possa essere molto più favorevole, indipendentemente dalla presenza e dalla gravità delle lesioni cutanee.

Riferimenti bibliografici:

• Albanese F. Necrosi Metabolica Dell’epidermide (Sindrome Epatocutanea) In Due Cani Meticci. Vet Journal Quaderni di dermatologia, Anno 6, n. 2, Dicembre 2001.
• Cullen and Stalker. Liver and Biliary System. In: Jubb, Kennedy, and Palmer’s Pathology of Domestic Animals, 6th Edit., Vol. 2, MG Maxie, Ed., Elsevier, St. Louis, 2016.
• Loftus JP et al. Clinical features and amino acid profiles of dogs with hepatocutaneous syndrome or hepatocutaneous-associated hepatopathy. J Vet Intern Med. 2022 Jan;36(1):97-105.
• Loftus JP et al. Treatment and outcomes of dogs with hepatocutaneous syndrome or hepatocutaneous-associated hepatopathy. J Vet Intern Med. 2022 Jan;36(1):106-115.
• https://www.askjpc.org/vspo/show_page.php?id=cncvZjVYem05Z0Vic0tuMTRsZkhaUT09

Luisa Vera Muscatello, Med. Vet. EBVS European Specialist in Veterinary Pathology (Dipl. ECVP);  Patologo di MYLAV 

Francesco Albanese, Med. Vet. Esperto di Dermatologia di MYLAV

Walter Bertazzolo, Med. Vet. EBVS European Specialist in Veterinary Clinical Pathology (Dipl. ECVCP); Direttore Scientifico di MYLAV