La trombocitopenia immuno-mediata è una patologia ematologica molto comune nel cane, più rara nel gatto. La diagnosi presenta numerosi punti oscuri in quanto non esistono test diagnostici di conferma affidabili.

Recentemente è stata pubblicata una review sull’argomento che riassume gli aspetti patogenetici e diagnostici della trombocitopenia immunomediata canina (LeVine DN e Brooks MD. Immune thrombocytopenia (ITP): Pathophysiology update and diagnostic dilemmas. Vet Clin Pathol. 2019).

Ve ne facciamo un breve resoconto in quanto se ne evidenziano numerosi aspetti poco noti alla maggior parte dei clinici veterinari.

In sintesi, la trombocitopenia immunomediata (immune thrombocytopenia, ITP) è una patologia acquisita autoimmune caratterizzata dalla carenza di piastrine e dalla propensione a sviluppare petecchie ed emorragie potenzialmente anche letali.

Il sistema immunitario può agire con due principali meccanismi: attraverso la produzione di auto-anticorpi diretti contro le piastrine (o i megacariociti) che vengono conseguentemente fagocitate dal sistema macrofagico e/o attraverso l’azione cellulomediata dei linfociti T citotossici contro i megacariociti o megacarioblasti midollari.

La riduzione della produzione midollare ha assunto negli ultimi anni sempre maggiore attenzione, in quanto sembra avere nell’uomo, un ruolo più importante della distruzione periferica.

Gli esatti meccanismi patogenetici alla base di questa patologia non sono ancora del tutto chiariti ma, in modo simile ad altre patologie autoimmuni, è noto che nel soggetto affetto da ITP sussiste uno stato pro infiammatorio (con aumento dei linfociti T helper) e una riduzione o perdita della tolleranza agli antigeni endogeni (con riduzione e disfunzione dei linfociti T e B regolatori, i Treg e Breg). Inoltre, sembrano giocare un ruolo non secondario nella patogenesi anche l’inadeguata produzione di trombopoietina da parte degli epatociti, la presentazione al sistema immunitario di antigeni self da parte dei megacariociti (attraverso i recettori MHC I), e la predisposizione genetica (soprattutto nel Cocker spaniel e nel Bobtail, le razze che presentano una maggiore prevalenza di ITP primaria).

Dal punto di vista diagnostico, il vero problema per il veterinario clinico è la mancanza di un test gold standard. Di conseguenza la diagnosi di ITP è, ad oggi, confermata solo escludendo tutte le altre cause di trombocitopenia. Allo stesso modo, la ITP primaria è diagnosticata escludendo le cause di ITP secondaria ad altre patologie. Secondo uno studio condotto su 61 cani con trombocitopenia, la ITP primaria era la causa più frequente, presente nel 57% dei soggetti, mentre il 28% era affetto da ITP secondaria a neoplasie (circa 10%), malattie infettive (circa 10%), patologie epatiche (5%) e assunzione di farmaci (3%); il restante 15% presentava trombocitopenia non immunomediata (aplasia midollare o coagulopatia da consumo). 

In prima battuta, è necessario escludere le cause non patologiche di trombocitopenia, ovvero l’aggregazione piastrinica che può avvenire durante il prelievo di sangue (escludibile con la lettura dello striscio ematico) e l’alterazione genetica della beta1 tubulina, descritta nel Cavalier King Charles Spaniel (la razza più frequentemente coinvolta), nel Norfolk e nel Cairn Terriers.

Ricordiamo che in queste razze, per valutare l’adeguatezza della massa piastrinica, è più indicativo il piastrinocrito (PCT) rispetto alla concentrazione piastrinica. Aggiungiamo che anche gli Akita Inu presentano spesso una trombocitopenia idiopatica di razza, dalle cause ancora poco note, ma clinicamente poco rilevante.

L’ulteriore passo diagnostico è differenziare tra ITP primaria e ITP secondaria. Le principali malattie infettive che possono provocare ITP secondaria sono quelle causate da Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia canis, Babesia gibsoni, e Leishmania infantum. Inoltre, sebbene non accuratamente documentato nel cane ma dimostrato nell’uomo, l’infezione da Helicobacter pylori potrebbe essere causa di ITP secondaria e, nei soggetti con concomitanti sintomi gastroenterici, è consigliato escluderla.

I linfomi e le leucemie sono le patologie neoplastiche più comunemente associate a ITP secondaria. La somministrazione di farmaci e vaccini è infine un’ulteriore potenziale causa di ITP secondaria.

Nonostante la mancanza di un gold standard, alcuni test di laboratorio possono fornire dati in supporto alla diagnosi di ITP.

- Con l’esame emocromocitometrico, il riscontro di una concentrazione piastrinica inferiore a 20.000 piastrine per microlitro è suggestivo di ITP primaria. La dimensione delle piastrine (mean platelet volume, MPV) ha scarsa utilità diagnostica, data la sua significativa variabilità nei pazienti con ITP. La presenza di piastrine di piccole dimensioni in questa patologia può essere il riflesso del fatto che, in alcuni cani, anche i megacariociti midollari sono direttamente coinvolti nella patologia autoimmune. Pertanto, concludono gli autori, un aumento di MPV (>12 fL, secondo uno studio) supporta la diagnosi di ITP, ma un MPV ridotto o nei limiti di riferimento non ne esclude la presenza.

- L’esame del midollo osseo non è raccomandato nell’iniziale approccio diagnostico alla ITP, fintantoché non diventa necessario per escludere altre patologie midollari (infettive o neoplastiche/displastiche). Infatti, l’eventuale iperplasia o ipoplasia della linea megacariocitaria associata alla ITP non sembra avere alcun significato diagnostico e prognostico. Può essere utile tuttavia per escludere rare forme caratterizzate dalla completa aplasia della serie megacariocitica.

- La misurazione degli autoanticorpi sierici (metodo indiretto) o legati alle piastrine per mezzo di metodiche di citofluorimetria (metodo diretto), sono test con sensibilità e specificità non ottimali per la diagnosi di ITP primaria: sono infatti sconsigliati anche dalle linee guida internazionali di ematologia umana. Il metodo diretto ha maggior accuratezza diagnostica rispetto al metodo indiretto, ma non è sufficiente per escluderne o confermarne la diagnosi. La ridotta specificità è dovuta al fatto che le piastrine possono legare anticorpi sulla loro superficie in modo aspecifico anche in assenza di patologia autoimmune e, inoltre, autoanticorpi sono possono essere presenti in caso di ITP secondaria. La presenza di ITP cellulo-mediata è invece il motivo di ridotta sensibilità, data la carenza o l’assenza di autoanticorpi in questa forma di ITP. Il test diretto rimane comunque utile nel monitoraggio del paziente in terapia: la persistenza di autoanticorpi nei soggetti che non rispondono in modo adeguato ai farmaci di prima linea può suggerire la modifica della terapia immunosoppressiva, mentre la riduzione o la scomparsa degli autoanticorpi può suggerire la progressiva riduzione dei farmaci immunosoppressivi.

- La misurazione della trombopoietina potrebbe essere potenzialmente utile dal punto di vista diagnostico e prognostico, ma questo test è eseguibile al momento solo nei laboratori di ricerca in medicina umana e non esiste un test specifico canino.

In sostanza, la ITP va sospettata in tutti quei cani in cui sussista una persistente e grave piastrinopenia. L’esclusione di altre patologie (es. sequestro splenico in corso di neoplasia della milza, malattie infettive in grado di determinare ipoplasia midollare, leucemie, ecc.) e la risposta terapeutica ai farmaci immuno-soppressori, restano il criterio diagnostico fondamentale, non avendo a disposizione test di conferma affidabili.

Marco Giraldi & Walter Bertazzolo, team di MYLAV