L'ipercalcemia rappresenta una condizione non raramente associata a linfoma, in particolare a quelli a fenotipo T. Viene storicamente considerata una condizione in grado di predisporre ad una nefropatia con conseguente sviluppo di insufficienza renale. Ma qual è la reale incidenza di questa situazione nel cane? Un recente studio ha provato a dare una risposta a questo quesito.

Figura 1. Aspetto citologico di un linfoma T a grandi cellule nel cane.

Le sindromi paraneoplastiche comprendono una serie di manifestazioni cliniche causate dal rilascio di vari ormoni endogeni o da una reazione del sistema immunitario al tumore.

L'ipercalcemia maligna (IM), si verifica principalmente a causa della produzione ectopica del peptide correlato al paratormone (parathyroid hormone-related protein, PTHrP) da parte di cellule neoplastiche.

L’ipercalcemia, soprattutto se grave, può causare un danno renale acuto attraverso 4 meccanismi:

• diminuzione del flusso sanguigno e del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) a seguito di vasocostrizione
• alterata risposta tubulare all'ormone antidiuretico (ADH)
• danno tubulare renale causato dalla ridotta eliminazione di calcio

4) deplezione volumetrica con conseguenti lesioni tubulari.

Diverse neoplasie sono associate all’IM nell’uomo, mentre nel cane i principali tumori associati all’IM includono il linfoma e l'adenocarcinoma dei sacchi anali, ma sono stati segnalate anche altre neoplasie.

In ambito veterinario, l’outcome a lungo termine dei cani con diagnosi di linfoma con IM e danno renale acuto non è noto. Un recente studio si è posto l’obiettivo di valutare l’outcome clinico nei cani con IM e danno renale acuto conseguenti al linfoma, concentrandosi sulla risoluzione dell’IM e dell’iperazotemia, remissione del linfoma e sopravvivenza correlata al danno renale acuto. Inoltre,  gli autori hanno valutato le alterazioni ecografiche renali al momento della diagnosi di linfoma e il loro impatto sull'outcome clinico.

È stato condotto uno studio retrospettivo bi-istituzionale.  Sono stati inclusi i cani con diagnosi citologica o istologica di linfoma di grado intermedio-alto, ipercalcemia, iperazotemia di grado International Renal Interest Society (IRIS) II o superiore. Tutti i cani dovevano aver ricevuto chemioterapia e avere un periodo di follow-up minimo di 3 mesi.

L'ipercalcemia è stata confermata se la misurazione del calcio totale, ripetuta in due occasioni, era >12,5 mg/dL o se la concentrazione di calcio ionizzato era al di sopra dell’intervallo di riferimento.

Nello studio sono stati inclusi 29 cani che soddisfacevano i criteri di inclusione. Il Golden Retriever era la razza più rappresentata (12/29), l’età mediana alla diagnosi era di 5,4 anni (range, 2-11 anni). In tutti i cani è stata ottenuta una diagnosi di linfoma di grado intermedio-alto sulla base della citologia e/o istologia. La concentrazione media di calcio totale alla diagnosi era 15.1 ± 1.5 mg/dL (range, 12.5-18.9).

Quattordici su 29 (48%) cani presentavano un danno renale acuto di grado IRIS II, 14/29 (48%) presentavano un grado IRIS III e 1/29  un grado IRIS IV. La concentrazione mediana di creatinina alla diagnosi era 2.8 mg/dL (range, 1.7-5.9). Il peso specifico mediano alla diagnosi era 1.010 (range, 1.005-1.022).

Al momento della diagnosi in 17/29 cani era stata eseguita un’ecografia addominale. Di questi, 7/17 (41%) presentavano alterazioni ecografiche renali, in particolare rim sign, mineralizzazioni della corticale e lieve pielectasia bilaterale.

Tutti i cani sono stati trattati con chemioterapia dopo la diagnosi di linfoma. Sono stati utilizzati vari protocolli chemioterapici, sia multi che singolo agente.  Tutti i cani sono stati trattati con glucocorticoidi.

L’ipercalcemia e la funzionalità renale sono state rivalutate sulla base delle necessità cliniche. Tutti i cani hanno presentato una normalizzazione dell’ipercalcemia; 14/29 (48%) entro 7 giorni, i restanti entro 68 giorni (Tabella 1).

L’iperazotemia si è risolta in 23/29 (79%) cani. Nei restanti 6 cani è stato osservato un miglioramento del grado IRIS nonostante l’iperazotemia persistente (Tabella 2).

Tabella 1. Tempo di risoluzione dell’ipercalcemia e dell’iperazotemia in 29 cani.

Tabella 2. Concentrazione iniziale e migliore di creatinina sierica nei cani in cui non si è risolta l'iperazotemia.

Venticinque cani su 29 (86%) sono andati incontro a recidiva del linfoma. Tredici (52%) di questi non hanno più manifestato ipercalcemia, mentre 9/25 (36%) hanno presentato una recidiva dell’ipercalcemia.

Al momento dell’analisi dei dati un cane era ancora vivo con completa remissione dei sintomi. Venti su 29 (69%) cani sono deceduti a causa della progressione del linfoma, mentre in 6/29 (21%) il linfoma appariva in remissione nel momento del decesso. In due casi è stato perso il follow-up.

La morte a causa della progressione della malattia renale è stata osservata in 4 soggetti (15%). Due di questi cani presentavano inoltre una progressione del linfoma e un cane ha sviluppato trombosi secondarie alla nefropatia proteino-disperdente. In 3 dei 4 cani deceduti per cause renali, l’iperazotemia non si è mai risolta. Solo 3 dei cani con alterazioni ecografiche renali sono deceduti a causa della malattia renale.

Il tempo di sopravvivenza mediano è risultato essere di 247 giorni (Intervallo di confidenza 95%, 157-314). La sopravvivenza non risultata essere influenzata dalla gravità dell'ipercalcemia, dalla concentrazione di creatinina sierica alla diagnosi o dalla risoluzione dell'iperazotemia.

È interessante notare che, indipendentemente dallo stato di remissione del linfoma, tutti i cani hanno mostrato la risoluzione dell'ipercalcemia dopo l'inizio del trattamento e la maggior parte ha avuto una risoluzione dell'iperazotemia. In questi soggetti, è atteso che la concentrazione sierica di calcio si normalizzi, poiché il trattamento del linfoma dovrebbe determinare la risoluzione dell'ipercalcemia paraneoplastica. Invece, non è noto il motivo per cui alcuni cani hanno mostrato risoluzione dell'iperazotemia mentre altri no.

Tra i cani con progressione del linfoma, solo il 36% dei casi presentava una recidiva dell’ipercalcemia. La maggior parte dei cani non presentava un contestuale peggioramento dell’iperazotemia al momento della progressione del linfoma, nonostante la presenza di ipercalcemia. Il motivo per cui ciò si verifichi non è noto e potrebbe dipendere da vari fattori, tra cui la diagnosi precoce della recidiva del linfoma e/o dell’ipercalcemia in assenza di segni clinici.

La maggior parte dei cani è morta a causa della progressione del linfoma. Solo il 15% dei cani è morto a causa della malattia renale, 2 dei quali avevano anche una progressione concomitante del linfoma, rendendo quindi difficile determinare se il danno renale fosse la causa principale del decesso.

Gli autori concludono affermando che, sebbene il danno renale acuto possa destare preoccupazione nei cani con ipercalcemia maligna associata al linfoma, la morte dovuta al danno renale sembra essere rara e non associata alla presenza di alterazioni ecografiche renali.

Fonte: Strumpf AA, Selmic L, Husbands B. Evaluation of the clinical outcome of hypercalcemia of malignancy and concurrent azotemia in dogs with lymphoma. J Vet Intern Med. 2024 Jan-Feb;38(1):308-315. doi: 10.1111/jvim.16974.

Antonio Maria Tardo, Esperto in Medicina Interna di Mylav