Questa è una domanda che mi assilla da anni e che mi fa discutere animosamente con gli amici clinici ed oncologi, ogni volta che affrontiamo l’argomento.

Vista la diffusione e la frequenza con cui si esegue la diagnostica per immagini dell’addome nei nostri animali, è evidente a tutti quanto sia un riscontro frequente, soprattutto per chi si occupa di ecografia. Non è una domanda a cui possiamo dare una risposta certa, ma cercherò di analizzare la questione in maniera critica in questo post.

Nell’ultimo trentennio, diversi lavori pubblicati su riviste internazionali, hanno cercato di rispondere alla questione in maniera oggettiva e scientifica. La maggior parte di questi studi indica che una buona maggioranza delle neoformazioni nodulari spleniche sono neoplastiche e maligne (neoplasie vascolari e mesenchimali di varia natura, ematopoietiche, metastasi, ecc.): tra queste, l’emangiosarcoma (HSA) sembra farla nettamente da padrone.

Per gli oncologi esiste il dogma dei 2/3: ovvero i 2/3 circa delle neoformazioni spleniche sono neoplastiche e di queste, circa i 2/3 sono HSA.

Nella mia esperienza di “povero citologo” invece mi trovo in una situazione completamente opposta: la stragrande maggioranza dei campioni citologici che analizziamo in laboratorio, sono riconducibili a processi di iperplasia linfoide ed ematopoiesi extra-midollare splenica, del tutto benigni e spesso privi di significato clinico nel cane.

Nel nostro laboratorio, analizziamo ormai circa un migliaio di campioni splenici all’anno mediante FNA: posso dire con certezza che il numero di HSA da me diagnosticati si può contare sulle dita di una mano nell’arco di 12 mesi! Come è possibile questa spiegare discrepanza?

Figura 1: esempio di citologia da nodulo di iperplasia linfoide ed ematopoiesi extramidollare splenica. In questi campioni si rileva una commistione di cellule linfoidi (come in un linfonodo reattivo) e di precursori ematopoietici misti (come in un midollo osseo).

Le pubblicazioni sull’argomento hanno purtroppo dei grossi “bias” (ovvero dei difetti nella progettazione dello studio, che ne indirizzano in un  modo o nell’altro i risultati): questi inficiano pesantemente l’interpretazione di quanto viene rilevato. Facciamo alcuni esempi di seguito.

Nel 2008 su JAVMA, Hammond et al. analizzano la prevalenza dell’HSA in 71 cani con massa splenica ed emoperitoneo; tutti questi pazienti hanno necessitato di una trasfusione. Ebbene di questi 71 casi, ben 54 avevano neoplasie maligne (di cui 50 HSA) e solo 17 lesioni benigne.

E’ lampante che in una simile popolazione di cani, sia molto più probabile rilevare una diagnosi finale di HSA rispetto alle altre neoplasie o noduli benigni, proprio perché questa neoplasia è più propensa a provocare un'emoaddome. Le lesioni iperplastiche benigne solo occasionalmente vanno incontro ad una rottura spontanea, per cui la loro prevalenza in un gruppo selezionato sulla base della presenza di un versamento emorragico addominale, risulta ovviamente più bassa.

Figura 2: classico aspetto citologico di un HSA.

Nel 2016 Cleveland & Casale pubblicano uno studio su JAVMA in cui analizzano la tipologia di noduli splenici in cani splenectomizzati a seguito del riscontro “accidentale” di tali lesioni nella milza. In questi pazienti con noduli “non rotti” e quindi senza emoperitoneo, ecco che il rapporto tra lesioni maligne e benigne si ribalta: su 105 campioni, 74 risultavano benigni mentre 31 maligni (e di questi circa 2/3 erano HSA, confermando la maggior frequenza di questo tipo di neoplasia tra i tumori splenici del cane).

Perché la situazione si è capovolta rispetto allo studio precedente? Semplicemente perché la selezione della popolazione canina nello studio è differente: i noduli sono integri, non c’è emoperitoneo e il rilievo è accidentale (per cui i pazienti possono anche essere completamente asintomatici). In questo contesto è ovvio che la prevalenza delle lesioni benigne aumenta.

Altri studi, basati sempre su una diagnosi definitiva istologica, hanno mostrato prevalenze variabili tra lesioni benigne e maligne: Eberle et al (Tieraztliche Praxis 2012) su 249 campioni rilevano 47% di lesioni benigne e 53% maligne (con la consueta prevalenza di HSA, che rappresentava circa i 3/4 di queste neoplasie in questa serie).

In uno storico studio del 1992 pubblicato da Spangler & Culbertson, su ben 1480 campioni istologici analizzati, la maggior parte delle lesioni analizzate erano benigne (iperplasia, ematomi ed ematopoiesi extramidollare) mentre nel recente lavoro pubblicato da Davies & Taylor nel 2020 sul Vet Comp Oncol, su 230 casi, il 60% circa erano neoplasie maligne, di cui 2/3 come al solito veniva rappresentato dall’HSA. Anche i questo lavoro tuttavia, se si consideravano solo i campioni non associati ad emoaddome, le lesioni benigne erano prevalenti (54% benigne VS 46% maligne).

In ogni caso, tutti questi numeri tendono a non supportare la mia “impressione” di citologo: le diagnosi di neoplasia maligna nella mia casistica sono nettamente più rare rispetto a quelle di malignità. Ho sempre pensato che questa discrepanza possa essere spiegata col fatto che i noduli benigni vengono lasciati in sede e monitorati, per cui giungono al’esame istologico in prevalenza le neoplasie maligne, e questo ne spieghi la sovra-rappresentazione negli studi pubblicati, che si basano quasi esclusivamente su una diagnosi finale di tipo istologico.

Questa mia impressione è stata finalmente supportata da un recente studio pubblicato da Yankin et al su J Vet Intern Med (2020): in questo articolo gli autori hanno selezionato 125 casi di citologie da milze con alterazioni ecografiche del parenchima o con noduli splenici <2 cm. Di questi 125 casi, solo 22 erano neoplastici ed in prevalenza linfomi (10 casi) e solo 1 HSA! La stragrande maggioranza dei campioni era quindi da ricondurre ad alterazioni non neoplastiche, di cui 100 considerate clinicamente irrilevanti.

E’ ovvio che anche in quest’ultimo lavoro ci sono bias importanti: per esempio avere escluso le lesioni di dimensioni >2 cm potrebbe aver fatto sottostimare alcune forme neoplastiche rispetto ad altre. Inoltre, non avendo una conferma istologica, è altrettanto possibile che alcune lesioni apparentemente benigne all’esame citologico nascondano una neoplasia (per esempio un'iperplasia linfoide diagnosticata in citologia, potrebbe rivelarsi invece un linfoma con crescita nodulare all’esame istologico, oppure una ematopoiesi extra-midollare nascondere un HSA).

Figura 3: esame istologico di un nodulo splenico, in cui prevalevano gli aspetti di iperplasia linfoide (LH) ed ematopoiesi extra-midollare (EMH), ma in un'area limitrofa era presenta una proliferazione angiosarcomatosa (nell'angolo in basso a sinistra si intravede una porzione periferica della neoplasia, HSA).

Non credo di aver dato una risposta definitiva alla domanda iniziale, in quanto altri studi con casistiche molto più estese, saranno necessari per avere più chiara la situazione. Ma almeno abbiamo incominciato a mettere in discussione la regola dei 2/3 tanto amata dagli oncologi.

Non solo: una volta che saranno meglio chiarite le reali prevalenze delle patologie spleniche nodulari del cane, sarà possibile avere delle linee guida condivise su come gestirle clinicamente (monitorarle VS intervenire chirurgicamente ad esempio).

Walter Bertazzolo, EBVS European Specialist in Veterinary Clinical Pathology (Dipl. ECVCP); Direttore Scientifico di MYLAV.